—— 药品研究 ——
利伐沙班
发布时间：2018-02-24 /} 浏览次:数
1. 基本情况
名称：利伐沙班（Rivaroxaban）
别名： BAY-59-7939；JNJ-39039039
商品名：Xarelto ，拜瑞妥
剂型：片剂（日本上市Xarelto Fine Granule）
规格：2.5、10、15、20mg
适应症：用于预防或减轻髋关节或膝关节置换手术后血栓、深静脉血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的形成。
用法用量：推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次，利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。
结构式：
分子式：C19H18ClN3O5S
分子量：435.88
化学名：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺
CAS登录号： 366789-02-8
上市情况：本品由德国拜耳研发，全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，于2008年9月在加拿大率先上市，10月获欧盟许可上市，2001年7月美国由强生上市销售，目前利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。
注册类别：化药4类
国内进口已上市，仿制未上市，南京正大天晴，深圳信立泰等6家企业正在进行生物等效临床试验。
2. 药理作用：
利伐沙班是一种高选择性、直接抑制因子Xa的口服药物。通过高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT) 和凝血酶原时间(aPTT)，可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对于血小板有影响
。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子；而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。
3.市场前景：
血栓的形成是心肌梗死、卒中、深静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治疗的重 要方法之一。自1914年肝素发现以来，抗凝药物在预防和治疗威胁生命的血栓栓塞事件中发挥重要作用。
利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，为化学合成的小分子化合物，并是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药。Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点。该药即高选择性、直接抑制Xa因子活性，从而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。目前，在欧洲市场上，利伐沙班已逐渐取代老抗凝药华法林。
拜瑞妥的临床特点：口服，无需注射，10mg，一日一次；起效快；生物利用度高；无需根据年龄、性别、体重和种族等调整剂量；无需常规凝血功能监测；用药不受食物影响；大型临床研究表明，与依诺肝素相比，拜瑞妥可更进一步降低髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件的发生率；安全性与依诺肝素相当。拜瑞妥用于术后VTE预防有效、安全，临床应用简便，将有可能成为VTE预防的理想选择。2016年利伐沙班全球销售额达55亿美元，市场巨大。
4. 知识产权情况
化合物和晶型及制备专利：取代的恶唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用CN 200610081919将于2000年12月申请，已授权，2020.12到期；
制剂及用途专利：用于制备可口腔给药的固态药物组合物的方法CN 200480035106于2004年11月申请，已授权，2024.11到期
5.制备工艺
原料药合成工艺：
以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮（SM-1），(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(SM-2)，5-氯噻吩-2-甲酰氯(SM-3)为起始物料，经缩合、环化、氨解和酰化得利伐沙班粗品，精制得利伐沙班成品，路线如下：
小试工艺共四步反应和一步精制，总收率45~55%。
制剂： 本品为红色薄膜衣片，
规格：2.5mg，10、15、20mg
辅料：
片芯：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖，羟丙甲纤维素，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁
包衣：聚乙二醇，羟丙甲纤维素，二氧化钛，氧化铁红
6.周期：
开发周期：
合成小试，质量分析方法的建立与验证，制剂小试，杂质对照品的制备：6+2个月；
原料药和制剂的中试与验证： 1+1+1个月；
稳定性考察和注册：6~7个月
共计约18个月