—— 药品研究 ——
富马酸替诺福韦艾拉酚胺
发布时间：2019-04-26 /} 浏览次:数
1. 基本情况
名称：富马酸替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide Fumarate）
别名：TAF，GS-7340-02，富马酸磷丙替诺福韦
商品名：Vemlidy
剂型：片剂
规格：25mg（以替诺福韦艾拉酚胺计），28mg（以替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐计）
适应症：用于乙肝病毒感染（HBV）和获得性免疫综合征（HIV）的治疗
用法用量： 每日一次用于治疗乙肝病毒感染等相关疾病的治疗
结构式：
分子式：(C21H29N6O5P)2. C4H4O4
分子量：1069.00
化学名：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-methylethyl ester
9-[(R)-2-[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸盐
CAS登录号：379270-37-8（游离碱）；1392275-56-7（半富马酸盐）
上市情况：
本品由Gilead Sciences研发，2016.11获美国FDA批准上市，商品名为Vemlidy（1瓶30粒），2016.12日本上市，（1瓶14粒）,2017.01欧盟上市。
注册类别：化药4类
国内未上市，原研申报正在进行三期临床试验，仿制药只有正大天晴1家以艾酚福韦2.1类申报临床
2. 药理作用：
富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），由美国吉利德科学公司研发，是近十年来美国食品药品管理局（FDA）再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药；TAF在血液内降解成活性物质替诺福韦，进而进入肝脏细胞转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（tenofovir diphosphate，DP），通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链，抑制逆转录酶，从而通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制，进而发挥抗乙肝病毒感染（HBV）和获得性免疫综合征（HIV）的疗效。
3.市场前景：
目前中国市场上一共有五种口服乙肝抗病毒药：拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，替诺福韦和恩替卡韦。考虑其耐药性和抗病毒效果，拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，这三种药，无论是从耐药性，抗病毒效果，或者经济学，都不做推荐。首先推荐不易产生耐药性的核苷（酸）类似物（替诺福韦和恩替卡韦）作为乙肝的一线用药，其中替诺福韦因其极低的耐药性，且与其他口服乙肝抗病毒药物的没有交叉耐药性，临床应用尤其广泛。
根据数据显示，作为乙肝的一线用药，使用替诺福韦（TDF）治疗八年，有98%的HBeAg阳性患者以及99.6%的HbeAg阴性患者实现了病毒学应答，并且没有发生耐药。但是该药物也并非是十全十美，作为每片300mg的制剂，在长期治疗的过程中，一些患者会发生肾损伤及骨质疏松事件。并且由于乙肝患者的年龄增大，并发症会越来越多。
而TAF作为TDF的升级版，因其具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，因此TAF 在剂量低于TDF十分之一(25mg/300mg) 的情况下就能发挥与后者相似的疗效，血浆内浓度低90%，而细胞内浓度高却4倍，避免血液中替诺福韦浓度过高，增强疗效同时提高了安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数，且也更有利于研制复方制剂，具有极大的临床价值和市场。
4. 知识产权情况
化合物及用途专利
核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法CN 200410097845.3和CN 01813161.1于2001.07申请，已授权，2021年到期；
盐型、晶型和制剂用途专利
替诺福韦艾拉酚胺(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二酸盐CN201280039891.0于2012.08申请，还未授权，处在实审阶段
5.制备工艺
原料药合成工艺：
以替诺福韦（PMPA）为起始物料，经缩合酯化，氯化亚砜氯代，与L-丙氨酸异丙酯酰化得替诺福韦艾拉酚胺游离碱，与富马酸成盐得替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，精制得富马酸替诺福韦艾拉酚胺，路线如下：
共三步反应和一步精制，总收率55%
制剂：本品为黄色薄膜衣片，圆形，一侧刻有凹陷GSI刻痕,另一侧显示25
规格：替诺福韦艾拉酚胺25mg=富马酸替诺福韦艾拉酚胺28mg。
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的辅料：
片芯：交联羧甲纤维素钠、一水乳糖（95mg），硬脂酸镁，结晶纤维素。
包衣：黄色三氧化二铁，聚乙二醇4000，聚乙烯醇（部分皂化物）、滑石粉、二氧化钛。
片重208mg 直径8mm，片厚4mm
6.周期：
开发周期：
合成小试，质量分析方法的建立与验证，制剂小试，杂质对照品的制备：6+2个月；
原料药和制剂的中试与验证： 1+1+1个月；
稳定性考察和注册：6~7个月
共计约18个月